Diversi gruppi di ricerca stanno sperimentando vaccini contro il coronavirus da spruzzare nel naso. Oltre a rendere più facile la somministrazione, questo approccio ha la potenzialità di innescare una risposta immunitaria ad ampio spettro contro le varianti di questo virus
L’inesorabile evoluzione del coronavirus che causa COVID-19 ha tolto un po’ di brillantezza ai vaccini sviluppati durante il primo anno di pandemia. Le versioni del virus che ora dominano la sua circolazione – Omicron e le sue sottovarianti – sono più trasmissibili e abili nell’eludere le difese immunitarie dell’organismo rispetto alla sua forma originale. Le attuali iniezioni praticate sul braccio possono ancora prevenire gravi malattie, ma la loro capacità di scongiurare completamente l’infezione è diminuita. E parte della ragione potrebbe essere proprio il punto in cui vengono somministrati i vaccini – punto che alcuni ricercatori ora vogliono cambiare.
Per bloccare completamente le infezioni, gli scienziati vogliono effettuare inoculazioni nel sito in cui il virus entra in contatto per la prima volta con l’organismo: il naso. In tal modo, chiunque, restando a casa propria, potrebbe semplicemente spruzzarsi i vaccini nelle narici, rendendo la preparazione molto più facile da somministrare. Attualmente, ci sono otto di questi vaccini nasali in fase di sviluppo clinico e tre in studi clinici di fase 3, in cui vengono testati su ampi gruppi di persone. Ma la produzione di questi vaccini si è rivelata lenta, a causa della difficoltà di creare formulazioni sicure ed efficaci per questo approccio pionieristico.
L’aspetto più importante dei vaccini nasali è la loro capacità di risvegliare un potente sistema di difesa dell’organismo corporeo noto come immunità mucosale (o della mucosa), un elemento in gran parte non sfruttato dai vaccini standard. Il sistema mucosale si basa su cellule specializzate e anticorpi all’interno del rivestimento ricco di muco del naso e altre parti delle nostre vie respiratorie, così come dell’intestino. Questi elementi si muovono velocemente e arrivano per primi, fermando il virus SARS-CoV-2 prima che possa innescare un’infezione profonda. “Abbiamo a che fare con una minaccia diversa rispetto al 2020”, spiega Akiko Iwasaki, immunologa della Yale University. “Se vogliamo contenere la diffusione del virus, l’unico modo per farlo è tramite l’immunità delle mucose.”
Iwasaki è a capo di uno dei diversi gruppi di ricerca che negli Stati Uniti e altrove stanno lavorando su vaccini nasali. Alcuni di questi spray contengono le proteine spike del coronavirus – le importanti molecole che il virus usa per legarsi alle cellule umane – in piccole goccioline che possono essere spruzzate nei seni nasali. Altri inseriscono il gene che codifica per la spike in versioni innocue di virus comuni, come gli adenovirus, e usano il virus modificato per far arrivare il gene nel tessuto nasale. Altri ancora si affidano a un virus SARS-CoV-2 bio-ingegnerizzato e convertito in una forma indebolita nota come “vaccino vivo attenuato”.
Le più familiari vaccinazioni sul braccio creano un tipo di risposta immunitaria conosciuta come immunità sistemica, che produce anticorpi noti come immunoglobuline G (IgG). Essi circolano in tutto il flusso sanguigno e sorvegliano il virus. Gli spray nasali invece attivano una popolazione separata di anticorpi conosciuti come immunoglobuline A (IgA). Questi popolano i tessuti spugnosi della mucosa del naso, della bocca e della gola, dove il coronavirus che causa COVID-19 arriva in prima battuta. Iwasaki paragona la somministrazione di vaccini sulla mucosa al mettere una guardia alla porta d’ingresso, invece di aspettare che l’invasore sia già dentro per attaccare.
Mentre i vaccini iniettabili convenzionali sono generalmente poco efficaci nell’indurre l’immunità protettiva delle mucose, i vaccini nasali hanno dimostrato di fare un buon lavoro nell’innescare risposte sia mucosali sia sistemiche. L’anno scorso, ricercatori dei National Institutes of Health degli Stati Uniti hanno effettuato un confronto uno-contro-uno tra somministrazione intranasale e intramuscolare del vaccino Oxford-AstraZeneca. Hanno così scoperto che i criceti che avevano ricevuto il vaccino attraverso il naso avevano nel sangue livelli più elevati di anticorpi contro SARS-CoV-2 rispetto ai criceti che lo avevano ricevuto attraverso il muscolo. L’Università di Oxford sta ora testando la vaccinazione intranasale in uno studio clinico di fase 1, che valuterà la sicurezza del vaccino in un piccolo numero di persone.
Sviluppare un vaccino nasale è difficile, tuttavia, perché gli scienziati sanno relativamente poco sui meccanismi dell’immunità mucosale. “Il sistema immunitario umano è una scatola nera, ma il sistema immunitario mucosale è probabilmente la più nera delle scatole nere”, afferma l’epidemiologo Wayne Koff, CEO e fondatore dello Human Vaccines Project, un partenariato pubblico-privato volto ad accelerare lo sviluppo del vaccino. Ciò che gli scienziati sanno li sta facendo procedere con cautela. A causa della vicinanza del naso al cervello, le sostanze spruzzate nelle cavità nasali potrebbero aumentare il rischio di complicazioni neurologiche. Nei primi anni duemila, un vaccino nasale per l’influenza autorizzato e utilizzato in Svizzera è stato associato alla paralisi di Bell, una paralisi facciale temporanea. “Da allora, è nata un po’ di diffidenza per i vaccini nasali”, aggiunge Iwasaki.
E anche se uno spray sembra un metodo di somministrazione più facile di un’iniezione, in pratica non è così. Con le iniezioni intramuscolari, un ago porta i componenti del vaccino direttamente nel muscolo, dove incontrano rapidamente le cellule immunitarie residenti. Gli spray, al contrario, devono farsi strada nella cavità nasale senza essere espulsi da uno starnuto. Poi quegli stessi componenti devono fare breccia in una spessa barriera di gel di muco e attivare le cellule immunitarie presenti all’interno. Ma non tutti ci riescono. Un’azienda, Altimmune, ha interrotto lo sviluppo del suo vaccino nasale per COVID-19, denominato AdCOVID, dopo i deludenti risultati dei primi studi.
I virus indeboliti o attenuati possono attraversare la barriera e infettare le cellule; così alcuni sviluppatori di vaccini li stanno considerando. Due aziende, Meissa Vaccines e Codagenix, si sono avvalsi della biologia di sintesi per costruire una versione attenuata del nuovo coronavirus contenente centinaia di cambiamenti genetici che riducono drasticamente la sua capacità di replicarsi. In un recente comunicato stampa, un gruppo di Codagenix ha riferito risultati promettenti del loro vaccino, CoviLiv, in una sperimentazione di fase 1. Lo spray ha indotto una forte risposta immunitaria contro le proteine condivise da diverse varianti di SARS-CoV-2, compresa la recente sottovariante Omicron BA.2. Questo perché il vaccino addestra il sistema immunitario a riconoscere tutte le proteine virali, non solo la spike. Conferire al vaccino tutti i componenti del virus lo rende meno vulnerabile ai capricci dell’evoluzione che potrebbero alterare alcune proteine impedendo il riconoscimento. “La bellezza dei vaccini vivi attenuati è che possono fornire un’ampia immunità a lungo termine in un contesto molto resistente”, sottolinea J. Robert Coleman, virologo e co-fondatore dell’azienda. CoviLiv sta passando alla sperimentazione avanzata sugli esseri umani, nell’ambito del Solidarity Trial Vaccines sponsorizzato dall’Organizzazione mondiale della Sanità, un gigantesco studio controllato e randomizzato su diversi nuovi vaccini per COVID-19.
Per ognuno dei candidati entrati negli studi clinici, ce ne sono molti altri in sviluppo preclinico. In una ricerca sui topi effettuata a Yale, Iwasaki ha ideato uno spray nasale che funziona come un richiamo per la vaccinazione intramuscolare standard. La strategia, che lei chiama prime and spike, inizia con un’iniezione di un vaccino a mRNA o altro vaccino per COVID-19 basato sulla proteina spike, che innesca una risposta immunitaria iniziale. Poi i ricercatori spruzzano una miscela con proteine spike simili direttamente nel naso, convertendo quella prima reazione in immunità mucosale. In uno studio di preprint non ancora pubblicato su una rivista scientifica peer–reviewed, il suo gruppo ha scoperto che il loro approccio proteggeva i topi da COVID-19 grave, riducendo anche significativamente la quantità di SARS-CoV-2 nel naso e nei polmoni.
Quando i ricercatori hanno aggiunto al loro spray proteine spike del coronavirus all’origine di una epidemia globale nel 2003, SARS-CoV-1, hanno scoperto che quella operazione induceva un ampio spettro di anticorpi. La combinazione è potenzialmente in grado di difendere contro nuovi ceppi o varianti di coronavirus.
“C’è una grande richiesta di un vaccino universale contro i coronavirus”, spiega Iwasaki. “Possiamo arrivarci, e come bonus possiamo fornire un’immunità mucosale.” Iwasaki ha concesso la tecnologia in licenza a Xanadu Bio, una società che ha co-fondato, ed è attualmente alla ricerca di finanziamenti per lanciare studi su esseri umani.
Senza aghi o siringhe, le inoculazioni nasali potrebbero raggiungere molte più persone, e questo potrebbe rivelarsi un grande vantaggio. Secondo Koff, tuttavia, il fattore realmente decisivo sarà verificare se i test dimostrano che questi vaccini fermano le infezioni e le malattie, e quei risultati saranno più importanti della facilità d’uso. “Alla fine della fiera, l’efficacia prevarrà su tutto”, conclude.
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